UNIVERZALNA terapija protiv raka svojevrstan je sveti gral suvremene medicine, među ostalim, zato što ljudska populacija stari kako se povećava očekivano trajanje života. No, nažalost, rak nije jedna bolest, već cijelo mnoštvo - svaki tip raka sastoji se od brojnih različitih podvrsta, odnosno od tumorskih stanica koje su različite i različito reagiraju na lijekove.

No, znanstvenici su nedavno napravili važan korak u borbi protiv jedne od najopakijih univerzalnih značajki raka - njegove sposobnosti da se prilagodi i izbjegne djelovanje lijekova.

Novo istraživanje objavljeno u uglednom časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) otkrilo je kako se može oslabiti mehanizam otpornosti stanica raka, čime se otvara put učinkovitijim terapijama koje bi mogle spasiti milijune života.

Sposobnost raka da se prilagođava

Dok suvremena medicina razvija sve preciznije terapije, od kemoterapije do imunoterapije i ciljane genske terapije, tumorske stanice stalno pokazuju zapanjujuću prilagodljivost na njih.

Upravo ta prilagodljivost glavni je razlog zašto se mnogi tumori vraćaju i postaju agresivniji nakon što u početku dobro reagiraju na lijekove. Ova sposobnost nije tek sporedno obilježje – ona je srž smrtonosnosti raka.

"Transkripcijska plastičnost"

Studija koju su proveli znanstvenici sa Sveučilišta u Kaliforniji u San Franciscu otkrila je da ključnu ulogu u toj prilagodljivosti ima proces koji su nazvali "transkripcijska plastičnost".

Riječ je o načinu na koji stanice raka brzo mijenjaju obrasce aktivnosti svojih gena kako bi se obranile od djelovanja lijekova. U normalnim okolnostima stanice imaju relativno stabilan obrazac genske ekspresije, no kod raka taj sustav postaje nevjerojatno fleksibilan i omogućuje preživljavanje unatoč farmakološkim udarima.

Prof. Charles Danko s Cornell Universityja, jedan od vodećih autora rada, rekao je da novo istraživanje pokazuje da je transkripcijska plastičnost jedan od ključnih mehanizama otpornosti na lijekove.

"Ako tu sposobnost uspijemo ograničiti, otvaramo prostor da postojeće terapije budu daleko učinkovitije", dodao je.

Kako djeluje terapija?

Rak pokazuje mnoga jedinstvena obilježja, no njegova je ključna osobina izvanredna sposobnost preživljavanja. Pod udarom imunološkog sustava ili agresivnih medicinskih terapija, tumori se mogu smanjiti ili usporiti, ali rijetko potpuno nestaju. Toj otpornosti doprinose genetske mutacije tumorskih stanica, no one se događaju presporo da bi u potpunosti objasnile brzinu kojom se stanice raka prilagođavaju.

Backman i njegov tim otkrili su središnji mehanizam iza tog fenomena. Utvrdili su da strukturna organizacija kromatina – složene mreže DNA, RNA i proteina – upravlja sposobnošću raka da se prilagodi i preživi čak i pod djelovanjem moćnih lijekova.

Kromatin (dolje) omogućuje da se DNA koja je duga dva metra spakira u jezgru promjera svega stotinke milimetra, a također djeluje kao okvir koji određuje koji su geni aktivni, a koji ostaju potisnuti.

Kombinirajući napredne metode snimanja, računalne simulacije, sustavno modeliranje i pokuse na živim životinjama, znanstvenici su pokazali da trodimenzionalni raspored kromatina ne samo da kontrolira ekspresiju gena i stanične odgovore na stres, već u svojoj geometriji pakiranja pohranjuje i neku vrstu memorije transkripcijske aktivnosti.

Taj 3D raspored funkcionira slično samoučećem algoritmu - neprestano se reorganizira u tisuće sićušnih domena pakiranja kromatina. Svaka domena čuva dio transkripcijske memorije koji usmjerava ponašanje stanice.

Model utemeljen na fizici

S vremenom, te se domene oblikuju i preoblikuju kroz stanična iskustva – učvršćuju se, pohranjuju i prepisuju. Kada taj sustav zakaže, može pridonijeti nastanku raka, Alzheimerove bolesti pa čak i procesu starenja.

Konkretno u slučaju raka, poremećeno pakiranje kromatina daje stanicama veću plastičnost, što znači da se lakše prilagođavaju i na kraju nauče odolijevati terapijama poput kemoterapije.

U svom najnovijem istraživanju Backman i suradnici izradili su računalni model utemeljen na fizici kako bi ispitali na koji način organizacija kromatina utječe na vjerojatnost preživljavanja stanica raka tijekom kemoterapije.

Kada su model primijenili na različite tipove stanica raka i na više skupina lijekova za kemoterapiju, uspjeli su predvidjeti ishod preživljavanja čak i prije početka liječenja.

Djeluje i već odobreni lijek

Prepoznajući da struktura kromatina igra ključnu ulogu u otpornosti stanica raka, autori studije odlučili su provjeriti što bi se dogodilo kada bi namjerno izmijenili tu strukturu. Umjesto da osmišljavaju potpuno nove lijekove, analizirali su stotine postojećih spojeva kako bi identificirali one koji mogu preoblikovati okruženje oko jezgre na način koji utječe na pakiranje kromatina.

Na taj su način identificirali celekoksib (dolje), protuupalni lijek koji je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) već odobrila i koji je već u širokoj kliničkoj uporabi. On se najčešće propisuje za stanja poput artritisa i određenih kardiovaskularnih problema, no istodobno utječe i na pakiranje kromatina, što ga je učinilo važnim kandidatom za daljnja testiranja.

Oduzimanje supermoći raku

U novoj studiji tim je pokazao da ometanje transkripcijske plastičnosti stvara slabost u tumorskim stanicama koja se može iskoristiti za terapiju. Kada su znanstvenici primijenili eksperimentalne spojeve koji smanjuju ovu plastičnost, stanice raka više nisu bile u stanju tako brzo mijenjati svoj genski "program". Rezultat je bio osjetno smanjena otpornost na postojeće lijekove, uključujući i one koji se već koriste u kliničkoj praksi.

Moguća primjena na brojne vrste raka

"Na neki način, oduzeli smo raku njegovu supermoć", slikovito je rekao dr. Hani Goodarzi, molekularni biolog koji je također sudjelovao u istraživanju.

"Ta supermoć nije bila u jednom određenom genu, nego u sposobnosti da genetski orkestar svira različite melodije kad se suoči s prijetnjom. Kada smo to ograničili, tumor je ostao ranjiv", dodao je.

Ovo istraživanje je posebno zanimljivo jer ne cilja samo jednu vrstu raka. Naime, transkripcijska plastičnost univerzalan je mehanizam prisutan u različitim tumorima – od karcinoma dojke i pluća, do melanoma i leukemije. To znači da bi nova strategija mogla imati vrlo široku primjenu.

Dug je put do terapije

Naravno, put od laboratorijskih eksperimenata do terapije dostupne pacijentima je dug. Trenutni rezultati temelje se na eksperimentima sa stanicama u kulturi i na životinjskim modelima. Ipak, znanstvenici vjeruju da su postavili temelje za razvoj lijekova koji bi mogli pratiti klasične kemoterapije i ciljane terapije te produljiti njihovu učinkovitost.

Jedna od važnih implikacija istraživanja jest i potencijal smanjenja nuspojava liječenja raka. Budući da se nova terapija ne bi oslanjala na povećanje doze postojećih lijekova, nego na "otključavanje" njihove pune učinkovitosti, pacijenti bi mogli dobiti bolje rezultate s manjom toksičnošću.